Практическое руководство Американского колледжа медицинской генетики и геномики и национального общества генетических консультантов: рекомендации для оценки предрасположенности к раку | генетика в медицине

Практическое руководство Американского колледжа медицинской генетики и геномики и национального общества генетических консультантов: рекомендации для оценки предрасположенности к раку | генетика в медицине

Anonim

Предметы

  • рак
  • Генетическое консультирование
  • Генетическая предрасположенность к болезням
  • Генетическое тестирование
  • Приложение к этой статье было опубликовано 23 июля 2019 г.

Аннотация

Отказ от ответственности: Практические рекомендации Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) и Национального общества генетических консультантов (NSGC) разработаны членами ACMG и NSGC для оказания помощи медицинским генетикам, генетическим консультантам и другим поставщикам медицинских услуг. при принятии решений о надлежащем управлении генетическими проблемами, включая доступ к услугам и / или предоставление услуг. Каждое практическое руководство фокусируется на клинической или основанной на практике проблеме и является результатом обзора и анализа современной профессиональной литературы, которая считается надежной. Таким образом, информация и рекомендации, содержащиеся в руководящих принципах совместной практики ACMG и NSGC, отражают текущие научные и клинические знания на момент публикации, актуальны только на дату их публикации и могут изменяться без уведомления по мере появления новых достижений. Кроме того, различия в практике, которые учитывают потребности отдельного пациента, а также ресурсы и ограничения, уникальные для учреждения или вида практики, могут требовать подходов, методов лечения и / или процедур, которые отличаются от рекомендаций, изложенных в данном руководстве., Следовательно, эти рекомендации не следует истолковывать как диктующие исключительный курс управления, и использование таких рекомендаций не гарантирует определенного результата. Руководство по практике генетического консультирования никогда не предназначено для того, чтобы заменять лучшее медицинское суждение поставщика медицинских услуг, основанное на клинических обстоятельствах конкретного пациента или группы пациентов. Практические рекомендации публикуются ACMG или NSGC только для образовательных и информационных целей, и ни ACMG, ни NSGC не «одобряют» и «не одобряют» какие-либо конкретные методы, практики или источники информации.

Генетическая консультация по поводу рака является важным аспектом лечения людей с повышенным риском развития наследственного рака. Тем не менее, некоторые барьеры на уровне пациента, врача и системного уровня затрудняют идентификацию людей, подходящих для направления в генетику рака. Таким образом, цель данного практического руководства состоит в том, чтобы представить единый набор исчерпывающих критериев личной и семейной истории, чтобы облегчить идентификацию и максимизировать соответствующее направление лиц из группы риска для генетической консультации по раку. Для разработки этого руководства с помощью PubMed был проведен поиск литературы по синдромам наследственной предрасположенности к раку. Кроме того, в соответствующих случаях были пересмотрены рекомендации GeneReviews и Национальной сети по борьбе с раком. Когда были выявлены противоречивые рекомендации, доказательства были ранжированы следующим образом: позиционные документы от национальных и профессиональных организаций заняли первое место, затем последовали рекомендации консорциума, а затем рецензированные публикации из отдельных учреждений. Критерии для направления на генетическую консультацию по раку представлены в двух форматах: (i) таблицы, в которых перечисляется тип опухоли вместе с критериями, которые, если они будут выполнены, будут требовать направление на консультацию по генетике рака, и (ii) алфавитный список синдромов, включая краткое изложение каждого из них и обоснование выбранных критериев направления. Рассмотрите направление на генетическую консультацию по поводу рака, если ваш пациент или кто-либо из его родственников первой степени соответствует любому из этих критериев направления.

Предварительная онлайн-публикация Genet Med 13 ноября 2014 г.

Главный

Генетические консультации по раку включают оценку личного и семейного анамнеза пациентов в отношении особенностей наследственных синдромов предрасположенности к раку, разработку дифференциального диагноза для одного или нескольких возможных наследственных синдромов рака, генетическое тестирование, если указано и доступно, рекомендации по ведению, наблюдение за раком профилактика и информация о генетическом консультировании и генетическом тестировании для родственников группы риска. Это консультирование основывается на оценке генетического риска или диагнозе, который обычно включает в себя личную и семейную историю, генетические и другие лабораторные результаты, результаты процедур и визуальных исследований, а также результаты физического обследования. Генетическое консультирование является важным компонентом генетического консультирования; это влечет за собой обсуждение клинических и генетических аспектов подозреваемого диагноза, включая способ наследования, идентификацию членов семьи, подвергающихся риску, и обсуждение преимуществ, рисков и ограничений генетического тестирования и альтернативы не тестированию - и помогает пациенты принимают обоснованные решения о генетическом тестировании, учитывая их потребности в медицинской помощи, предпочтения и ценности. Генетическое тестирование, выполненное без предварительного и посттестового генетического консультирования квалифицированными клиницистами, было связано с отрицательными результатами для пациента и общества, такими как неправильное толкование результатов генетического теста, неадекватное медицинское руководство, отсутствие принятия обоснованных решений, нарушение установленных этических стандартов, неблагоприятные психосоциальные результаты, и дорогостоящее, ненужное генетическое тестирование. 1, 2, 3

Генетическая консультация по поводу рака является важным аспектом лечения людей с повышенным риском развития наследственного рака. 4, 5, 6, 7, 8 Тем не менее, несколько барьеров на уровне пациента, врача и системного уровня препятствуют идентификации лиц, подходящих для направления в генетику рака. В дополнение к ограниченному времени для сбора семейной истории, необходимой для запуска направления 9, 10, 11, и ограниченной осведомленности пациентов об истории их семейного рака, 12 определение подходящих пациентов осложняется из-за обилия сложных критериев и рекомендаций, которые часто отличаются от друг с другом. 13 Таким образом, цель данного практического руководства заключается в представлении единого набора всеобъемлющих критериев личной и семейной истории, чтобы облегчить идентификацию и максимизировать соответствующее направление лиц из группы риска для генетической консультации по раку. Критерии, приведенные в данном руководстве, не предназначены для указания того, что, если таковые имеются, указано генетическое тестирование, или для рекомендации какого-либо конкретного скрининга рака или управления лечением.

Медицинским работникам было предложено взять полную семейную историю от своих пациентов и направить их к генетическим поставщикам, если история подозрительна для наследственного заболевания. Определить, к кому обратиться, трудно для клиницистов, которые не специализируются на генетике рака, которые могут редко сталкиваться с этими синдромами и которые могут быть не знакомы с типами рака, о которых известно, что они связаны с конкретным синдромом. Эти рекомендации для направления были разработаны в виде таблицы, чтобы поставщик медицинских услуг мог просто найти рак (и), о котором было сообщено в семье, и определить, соответствует ли личная или семейная история любому из критериев, которые требуют направления. Мы включаем краткое описание каждого синдрома, которое объясняет обоснование критериев направления в разделе «Рекомендации» данного руководства.

Материалы и методы

Для разработки этого руководства с помощью PubMed был проведен поиск литературы по каждому из описанных ниже синдромов наследственной предрасположенности к раку, описанных ниже. Кроме того, GeneReviews (//www.genereviews.org) и руководящие принципы Национальной сети по борьбе с раковыми заболеваниями (//www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp) были рассмотрены, когда это применимо. Поиск проводился в период с 1 декабря 2012 года по 20 июня 2013 года и включал следующие поисковые термины: синдромы наследственного рака , критерии направления , рекомендации , тестирование , вероятность мутаций и конкретное название каждого синдрома. Когда были определены противоречивые рекомендации, для выбора критериев направления для включения в данное практическое руководство использовались следующие процессы. Мы оценили источники различных руководящих принципов. Документы с изложением позиции от национальных и профессиональных организаций заняли первое место, после чего последовали рекомендации консорциума, а затем рецензированные публикации из отдельных учреждений. В случае различий в рекомендациях национальных и профессиональных организаций была предпринята попытка выбрать наименее ограничительный (т. Е. Наиболее инклюзивный) набор критериев рефералов, если мы считаем, что это не приведет к слишком большому количеству неуместных рефералов. Например, Национальная комплексная сеть по борьбе с раком предлагает как критерии оценки, так и критерии генетического тестирования синдрома наследственного рака молочной железы и яичников. Мы считаем, что руководящие принципы оценки приведут к неконтролируемому количеству направлений с небольшой отдачей для пациентов, и поэтому выбрали рекомендации по генетическому тестированию Национальной сети комплексного лечения рака.

рекомендации

Критерии направления на генетическое консультирование по раку подробно описаны в таблицах 1 и 2 . Таблица 1 включает алфавитный список распространенных видов рака вместе с критериями, которые, если они будут выполнены, послужат основанием для направления на генетическую консультацию по раку. Таблица 2 содержит ту же информацию, основанную на алфавитном списке редких видов рака. Обращение к таблицам в клинике, когда в семейном анамнезе отмечен рак, может помочь быстро определить, указано ли направление. Если семья или отдельный человек соответствует рекомендациям для конкретного синдрома, краткая сводка о синдроме и обоснование критериев направления можно найти в алфавитном порядке в тексте ниже. Более подробную информацию об этих синдромах можно найти в другом месте. 14

Таблица в натуральную величину

Таблица в натуральную величину

Рассмотрим направление на генетическую консультацию по поводу рака, если ваши пациенты или кто-либо из их родственников первой степени соответствует любому из этих критериев. Все пострадавшие родственники должны быть на одной стороне семьи. Для целей настоящего руководства к близким родственникам относятся родственники первой степени, такие как родители, братья и сестры и дети, и родственники второй степени, такие как тети, дяди, племянницы, племянники, бабушки и дедушки и внуки. Обратите внимание, что все синдромы, описанные в этом руководстве, наследуются по аутосомно-доминантному типу, если не указано иное. Наконец, любой человек в семье с известной мутацией в гене предрасположенности к раку должен быть направлен на генетическую консультацию по поводу рака.

Синдром Бирта – Хогга – Дубе (OMIM 135150)

Синдром Бирта-Хогга-Дубе вызывается мутациями в гене FLCN и характеризуется наличием классических поражений кожи (фиброфолликулом, перифолликулярных фибром, триходиском или ангиофибром, а также акрохордонов), двусторонних и мультифокальных опухолей почек (хромофоб, чистая клетка почечной карциномы, почечная онкоцитома, онкоцитарная гибридная опухоль и реже прозрачная клеточная почечная карцинома) и множественные двусторонние кисты легкого, часто связанные со спонтанным пневмотораксом. 15 Повреждения кожи обычно появляются в 30-40 лет и увеличиваются с возрастом. Средний возраст при диагностике почечно-клеточных опухолей составляет 48 лет с диапазоном 31–71 года.

Направление следует рассмотреть для любого лица с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) ≥5 лицевыми или усеченными папулами Бирта-Хогга-Дубе; (ii) раннее начало (<50 лет), двусторонний или многоочаговый светлоклеточный рак почки; (iii) почечный рак с гистологией Birt-Hogg-Dubé (хромофоб, онкоцитома или онкоцитарный гибрид); или (iv) кисты легких, связанные с множественными спонтанными пневмотораксами. 16, 17

Карней комплекс (OMIM 160980)

Комплекс Carney вызван мутациями в гене PRKAR1A и характеризуется лентигенами от светло-коричневого до черного; миксомы сердца, кожи и груди; первичное пигментированное узловое адренокортикальное заболевание; и крупноклеточные кальцифицирующие опухоли Сертоли. Может также возникнуть псаммоматозная меланотическая шваннома, редкая опухоль нервной оболочки. По крайней мере, 50% людей с изолированной первичной пигментированной нодулярной адренокортикальной болезнью имеют мутацию PRKAR1A . 18, 19, 20 Таким образом, изолированного первичного пигментированного узелкового адренокортикального заболевания достаточно для направления на генетическую консультацию. Мутации PRKAR1A обнаружены у 71% людей с, по крайней мере, двумя основными диагностическими критериями для комплекса Карни 18 ( Таблица 3 ).

Таблица в натуральную величину

Направление следует рассматривать для любого человека с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) первичным пигментированным узелковым адренокортикальным заболеванием или (ii) двумя или более диагностическими критериями 21 ( Таблица 3 ).

Недостаток исправления конституционного несоответствия (OMIM 276300)

Дефицит восстановления конституционального несоответствия является рецессивным состоянием, вызванным двуаллельными мутациями в генах восстановления несоответствия ( MLH1 , MSH2 (включая метилирование из-за делеции EPCAM ), MSH6 и PMS2 ), и характеризуется высоким риском развития рака в детском возрасте, включая Рак, ассоциированный с синдромом Линча (LS), гематологические злокачественные новообразования и эмбриональные опухоли. 22 У лиц с дефицитом восстановления конституционального несоответствия наблюдаются признаки, напоминающие нейрофиброматоз типа 1, в большинстве случаев наблюдаются пятна кофе с молоком ( 23) и веснушки в кожных складках, узелки Лиша, нейрофибромы и псевдоартроз большеберцовой кости, отмеченные в меньшем числе случаев. У людей с дефицитом восстановления конституционального несоответствия не всегда есть семейная история рака.

Направление следует рассмотреть для любого лица, имеющего личный анамнез или родственника первой степени с (i) раком, ассоциированным с LS, в детском возрасте или (ii) другим типом рака у детей и одной или несколькими из следующих особенностей: (i) кафе - молочные пятна, веснушки в кожных складках, узлы Лиша, нейрофибромы, псевдоартроз большеберцовой кости или гипопигментированные поражения кожи; (ii) семейный анамнез LS-ассоциированного рака; (iii) второй первичный рак; (iv) брат с раком у детей; или (v) кровные родители.

Синдром Каудена, также известный как синдром опухоли гамартомы PTEN (OMIM 158350)

Синдром Каудена вызывается мутациями в гене PTEN и характеризуется доброкачественными кожными проявлениями, повышенным риском для жизни в течение жизни молочной железы (30–85%; часто с ранним началом), фолликулярной щитовидной железой (10–38%), клетками почек (34%) эндометриальный (5–28%) и колоректальный рак (9%) и, возможно, меланома (6%). 24, 25, 26, 27, 28 Клинические диагностические критерии включают комбинации основных и второстепенных критериев 29 ( Таблица 4 ). Мы рекомендуем направление для всех, кто соответствует любым трем критериям из основных или второстепенных диагностических критериев.

Таблица в натуральную величину

Направление следует рассмотреть для любого лица с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) заболеванием Лермитта – Дюкло, диагностированным после 18 лет (ссылка 30) или (ii) любыми тремя критериями из списка основных или второстепенных диагностических критериев в тот же человек 31 ( Таблица 4 ).

Семейный аденоматозный полипоз и аттенуированный семейный аденоматозный полипоз (OMIM 175100)

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) и аттенуированный FAP вызваны мутациями в гене APC и характеризуются аденоматозными полипами толстой кишки и повышенным риском развития колоректального рака в течение жизни (почти 100% для индивидуумов с FAP и 70% для индивидуумов с ослабленным FAP). 32 Клинический диагноз классического ФАП ставится, когда у человека в толстой кишке> 100 аденоматозных полипов. Ослабленный ФАП характеризуется 30–100 аденоматозными полипами. Лица с FAP также подвержены повышенному риску развития рака двенадцатиперстной кишки (4–12%), поджелудочной железы (~ 2%) и папиллярной щитовидной железы (cribriform morular вариант) 33, 34 (1–2%), 29, 30 случаев рака, а также гепатобластомы к 5 годам (1–2%) 35, 36 и медуллобластому (<1%). 32 Внеколонические проявления могут включать врожденную гипертрофию пигментированного эпителия сетчатки, остеомы, зубные аномалии, доброкачественные поражения кожи, такие как эпидермоидные кисты и фибромы, и десмоидные опухоли. Мутации APC обнаружены у 80% пациентов с 1000 или более аденом, у 56% пациентов с 100–999 аденомами, у 10% пациентов с 20–99 аденомами и у 5% пациентов с 10–19 аденомами. 37

Направление следует рассматривать для любого человека с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) в общей сложности ≥10 аденоматозными полипами толстой кишки с или без колоректального или другого FAP-ассоциированного рака 38 ; (ii) cribriform morular вариант папиллярного рака щитовидной железы; (iii) десмоидальная опухоль; или (iv) гепатобластома, диагностированная до 5 лет.

Семейная желудочно-кишечная стромальная опухоль (OMIM 606764)

Семейная желудочно-кишечная стромальная опухоль (GIST) является редким состоянием, связанным с мутациями в генах KIT , PDGFRA , SDHB и SDHC . Люди с мутациями зародышевой линии в KIT могут иметь гиперпигментацию, опухоли тучных клеток или дисфагию. Большие руки были связаны с мутациями PDGFRA . Люди с нейрофиброматозом типа 1 могут также развить GIST. GIST дикого типа определяются как GIST, которые не имеют обнаруживаемых мутаций в KIT , PDGFRA или BRAF . Из пациентов со спорадическим GIST дикого типа 12% имели мутации SDHB или SDHC , 39 и в другой серии, 12% GIST дикого типа имели мутацию SDHA (все из которых демонстрировали потерю белка SDHA иммуногистохимией). 40 Нет никаких опубликованных рекомендаций для этого условия; рекомендации были сделаны на основе экспертного мнения.

Направление следует рассматривать для любого лица, имеющего личную историю или родственника первой степени с (i) тремя или более близкими родственниками с GIST; (ii) GIST дикого типа; или (iii) лица с тремя или более GIST.

Семейный рак поджелудочной железы (OMIM 260350)

Риск рака поджелудочной железы увеличивается при нескольких известных наследственных раковых синдромах, таких как синдром Линча, синдром Пейтца-Джегерса, FAP, наследственная меланома и наследственный синдром рака молочной железы и яичников. Наиболее распространенной причиной семейного рака поджелудочной железы являются мутации в гене BRCA2 . Опубликованные исследования семей с двумя или более диагнозами рака поджелудочной железы показывают, что 2, 8–17% этих семей имеют мутацию гена BRCA2 . 41, 42, 43, 44 Из-за возросшей распространенности мутаций BRCA у невыбранных особей ашкеназского еврейского происхождения с раком поджелудочной железы есть 5, 5–31% шансов получить одну из трех мутаций основателя ашкеназского еврейского происхождения. 45, 46, 47 Некоторые семьи с семейным раком поджелудочной железы также имеют мутации в генах CDKN2A , PALB2 или ATM . Мутации PALB2 встречаются у 0, 9–3, 7% пациентов с раком поджелудочной железы, по крайней мере, у одного дополнительного родственника, пораженного раком поджелудочной железы. Мутации 48, 49, 50 АТМ были обнаружены у 2, 4% (4/166) пациентов с семейным раком поджелудочной железы и в 4, 6% (4/87) семей с тремя и более пораженными лицами. 51

Направление следует рассмотреть для любого лица, имеющего личную историю или родственника первой степени с (i) еврейским происхождением ашкенази и раком поджелудочной железы в любом возрасте; (ii) рак поджелудочной железы и близкий родственник с раком поджелудочной железы; (iii) три или более случаев рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы и / или агрессивного рака простаты; или (iv) три или более случаев рака поджелудочной железы и / или меланомы.

Семейный рак простаты (OMIM 176807, 601518, 602759, 300147, 603688, 608656 и 153622)

Генетическую этиологию семейного рака предстательной железы оказалось трудно охарактеризовать. Аутосомно-доминантный, рецессивный и Х-сцепленный тип наследования был продемонстрирован в семьях с множественными случаями рака простаты. 14 Для этих руководящих принципов критерии 52 Хопкинса были приняты для определения семейного рака предстательной железы. В нескольких исследованиях была выявлена ​​специфическая мутация HOXB13 у 1, 4–4, 6% людей (в основном из стран Северной Европы), отвечающих этим критериям. 53, 54, 55 Идентификация основ семейного рака простаты продолжается, и гены, найденные к настоящему времени, составляют небольшую часть семей. Тем не менее, направление может быть целесообразным для этих семей, чтобы помочь решить проблемы и предоставить рекомендации скрининга.

Направление следует рассматривать для любого лица, имеющего личную историю или родственника первой степени с (i) тремя или более родственниками первой степени с раком предстательной железы; (ii) два или более случаев рака предстательной железы, диагностированных до 55 лет; или (iii) агрессивный рак простаты (показатель Глисона ≥7) и два или более случаев рака молочной железы, яичников или поджелудочной железы.

Синдром наследственного рака молочной железы и яичников (OMIM 604370 и 612555)

Синдром наследственного рака молочной железы (HBOC) вызывается мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 и характеризуется повышенным риском раннего возникновения молочной железы, множественных первичных молочных желез, мужской молочной железы и эпителия яичников, маточной трубы или первичного рака брюшины. Кроме того, рак поджелудочной железы, предстательной железы и меланомы чаще встречаются у людей с синдромом HBOC. Патология «тройного негативного фенотипа» рака молочной железы (эстроген-отрицательный, прогестероновый-отрицательный и HER2 / neu-отрицательный) тесно связана с мутациями BRCA1 . 56, 57, 58, 59 Вероятность выявления мутации BRCA1 / 2 у женщины с раком яичников в любом возрасте составляет около 13–18%. 60, 61, 62 мужчин с раком молочной железы, 15–20% имеют мутацию BRCA1 / 2 . 63 Общая распространенность мутаций BRCA1 оценивается в 1 из 300, а мутации BRCA2 оценивается в 1 из 800, но мутации-основатели во многих популяциях (например, евреи-ашкенази, 64, 65, 66, 67, исландцы, 68 и мексиканцы, испаноязычные 69 популяций) приводит к увеличению распространенности мутаций в этих популяциях.

Направление следует рассматривать для любого лица, имеющего личную историю или родственника первой степени с (i) раком молочной железы, диагностированным в возрасте 50 лет или ранее; (ii) тройной негативный рак молочной железы, диагностированный в возрасте 60 лет или ранее; (iii) два или более первичных рака молочной железы у одного и того же человека; (iv) рак яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины; (v) еврейское происхождение ашкенази и рак молочной железы или поджелудочной железы в любом возрасте; или (vi) рак молочной железы у мужчин. Лица с семейным анамнезом трех или более случаев рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы и / или агрессивного рака предстательной железы (оценка Глисона ≥7) (ссылки 70, 71) также должны быть направлены. Обратите внимание, что это не должно включать семьи, в которых все три случая агрессивного рака простаты.

Наследственный диффузный рак желудка (OMIM 137215)

Наследственный диффузный рак желудка вызывается мутациями в гене CDH1 и характеризуется повышенным риском диффузного рака желудка, лобулярного рака молочной железы и колоректального рака перстня. Мутации CDH1 встречаются у 25–50% людей, которые соответствуют критериям наследственного диффузного рака желудка. 72 Последние консенсусные рекомендации Международного консорциума по лечению рака желудка для клинического ведения наследственного диффузного рака желудка включают показания для тестирования CDH1 и были приняты ниже. 73

Направление следует рассмотреть для любого лица с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) диффузным раком желудка, диагностированным до 40 лет; (ii) лобулярный рак молочной железы и диффузный рак желудка у одного человека; (iii) лобулярный рак молочной железы у одного родственника и диффузный рак желудка у другого, диагностированный до 50 лет; или (iv) два случая рака желудка в семье, один из которых является подтвержденным диффузным раком желудка, диагностированным до 50 лет. Следует также направлять лиц с семейным анамнезом из трех или более родственников с раком желудка.

Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак (OMIM 605839 и 150800)

Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак вызваны мутациями в гене FH и характеризуются повышенным риском развития рака почки, а также кожных и маточных лейомиом. Лица с кожной лейомиомой и почечно-клеточными опухолями одного из трех типов (папиллярный тип 2 (ссылки 74, 75, 76, 77, 78)), собирающий проток 71, 74, 75 и тубулопапиллярный 78 ) должны получить направление на генетическое консультирование. 79, 80 Хотя исследования доли единичных случаев кожных лейомиом с мутацией FH отсутствуют, 85% людей с кожными лейомиомами (некоторые из них были единичными случаями, а некоторые имели семейную историю лейомиомы матки или почечных клеток опухоли) была мутация FH в нескольких исследованиях. 74, 75, 76, 77, 81 Мутация FH была обнаружена у 17% пациентов с папиллярным почечно-клеточным раком 2 типа (RCC).

Направление следует рассматривать для любого человека с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) кожными лейомиомами или (ii) ПКР с гистологическим признаком, характерным для наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака.

Наследственная меланома, также известная как семейная атипичная родинка и злокачественная меланома (OMIM 155600)

Наследственная меланома вызвана мутациями в гене CDKN2A / ARF , который кодирует p16 и p14ARF , и в гене CDK4 . Наследственная меланома характеризуется множественными меланоцитарными невусами (обычно> 50) и меланомой в семейном анамнезе. Люди с наследственной меланомой имеют 17% риск развития рака поджелудочной железы к 75 годам (ссылка 82). Проникновение по меланоме в семьях с мутациями CDKN2A составляет не менее 28%, хотя, возможно, оно достигает 91% в семьях с множественными случаями. 83, 84, 85 Обзор 466 семей с по крайней мере тремя случаями меланомы показал, что 38% имели мутации CDKN2A . 86 Проникновение и скорость обнаружения варьируются в зависимости от географии. 84 Кроме того, 2-3% этих семей имеют мутации в CDK4 ( n = 5) и p14ARF ( n = 7). Мутации гена CDKN2A , по-видимому, редки в семьях с раком поджелудочной железы без каких-либо случаев меланомы 44, но встречаются в 11% (2/18) семей с раком поджелудочной железы и меланомой. 87

Направление следует рассматривать для любого лица, имеющего личную историю или родственника первой степени с (i) тремя или более меланомами у одного и того же человека или (ii) тремя или более случаями меланомы и / или рака поджелудочной железы.

Синдром наследственного смешанного полипоза (OMIM 201228 и 610069)

Синдром наследственного смешанного полипоза характеризуется множественными полипами смешанной гистологии (гиперпластические, аденоматозные и ювенильные полипы), что приводит к повышенному риску развития колоректального рака. Основной ген (ы), ответственный за синдром наследственного смешанного полипоза, не был идентифицирован; однако некоторые случаи вызваны мутациями в гене BMPR1A . 88, 89, 90 Кроме того, мутация-основатель, включающая ген GREM1 , была выявлена ​​у евреев-ашкенази с синдромом наследственного смешанного полипоза. 91

Направление следует рассмотреть для любого человека с личным анамнезом или родственником первой степени с ≥10 колоректальными полипами со смешанной гистологией.

Наследственный папиллярный ПКР (OMIM 605074)

Наследственный папиллярный ПКР вызывается мутациями в гене МЕТ и характеризуется повышенным риском развития папиллярного ПКР 1 типа. В серии из 129 пациентов с папиллярным ПКР 6% (8/129) имели МЕТ мутацию зародышевой линии. 92 Поскольку этот тип опухоли встречается редко, наш критерий направления предназначен для любого человека с ПКР 1-го типа. Обратите внимание, что пациенты с RCC папиллярного типа 2 также должны быть направлены из-за возможности наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака.

Направление следует рассматривать для любого лица с личным анамнезом или родственником первой степени с ПКР типа 1.

Синдром наследственной параганглиомы-феохромоцитомы (OMIM 115310, 168000, 605373, 601650, 154950 и 613403)

Синдром наследственной параганглиомы-феохромоцитомы вызывается мутациями в генах SDHB , SDHD , SDHC , SDHAF2 , MAX и TMEM127 и характеризуется повышенным риском развития параганглиом и феохромоцитом. В множественной серии лиц с параганглиомами и феохромоцитомами, 8-25% имели наследственный синдром параганглиома-феохромоцитома из-за мутации зародышевой линии в генах SDHB , SDHC или SDHD . 93, 94, 95, 96, 97, 98 Показатели наследственного синдрома параганглиомы-феохромоцитомы у лиц с положительным семейным анамнезом или другими клиническими факторами (например, множественные опухоли, расположение головы и шеи) значительно выше. 93, 94, 95, 96, 97

Направление следует рассматривать для любого человека, который имеет личную историю или родственник первой степени с параганглиомой или феохромоцитомой.

Наследственная ретинобластома (OMIM 180200)

Наследственная ретинобластома вызывается мутациями в гене RB1 и характеризуется злокачественной опухолью сетчатки, обычно встречающейся в возрасте до 5 лет. По оценкам, около 40% всех ретинобластом являются наследственными. 99 Люди с положительным семейным анамнезом ретинобластомы, двусторонних опухолей и мультифокальных опухолей имеют самый высокий шанс иметь наследственную ретинобластому. 99 Лица с наследственной ретинобластомой также могут иметь повышенный риск развития пинеалобластомы, 100 остеосарком, саркомы (особенно радиогенной) и меланомы. 101102

Направление следует рассмотреть для любого лица, имеющего личную историю или родственника первой степени с ретинобластомой.

Синдром ювенильного полипоза (OMIM 174900)

Синдром ювенильного полипоза вызывается мутациями в генах SMAD4 (20%) и BMPR1A (20%) 103 и характеризуется гаметоматозными полипами ювенильного типа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Термин « ювенильный полип» относится к определенному гистологическому типу полипа, а не к возрасту на момент постановки диагноза. Риск рака желудочно-кишечного тракта (в основном, колоректального рака, хотя сообщалось о раке желудка, верхних отделов желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы) в семьях с синдромом ювенильного полипоза колеблется от 9 до 50%. 104 Могут возникнуть такие внеклеточные особенности, как клапанная болезнь сердца (11%), телеангиэктазия или сосудистые аномалии (9%, все у носителей SMAD4 ) и макроцефалия (11%). 105 У некоторых людей с синдромом ювенильного полипоза, вызванным мутациями в гене SMAD4 , также могут быть симптомы наследственной геморрагической телеангиэктазии. 106107

Направление следует рассматривать для любого лица с личным анамнезом или родственником первой степени, имеющим (i) от трех до пяти совокупных гистологически подтвержденных ювенильных полипов GI 108, 109, 110 ; (ii) любое количество ювенильных полипов GI с положительным семейным анамнезом синдрома ювенильного полипоза; или (iii) множественные ювенильные полипы, расположенные по всему желудочно-кишечному тракту. 38103

Синдром Ли – Фраумени (OMIM 151623)

Синдром Li-Fraumeni (LFS) вызван мутациями в гене TP53 и характеризуется основными раками молочной железы, головного мозга, адренокортекса и саркомы Юинга 111, часто с началом заболевания до 50 лет и множественными первичными опухолями. 112 Молодой возраст на момент постановки диагноза (до 30 лет) и тип злокачественной опухоли являются хорошими показателями мутации TP53 . 113 У лиц с диагнозом опухоль надпочечников или опухоль сосудистого сплетения в возрасте до 18 лет вероятность выявления мутации TP53 приближается к 80 и 100% соответственно. 112, 114, 115 Люди с саркомой в детском возрасте имеют более высокую вероятность LFS; 6, 6% имели мутацию TP53 в одной серии (хотя большинство этих случаев соответствовало бы классическим критериям LFS). 116 Для этих руководящих принципов мы применяем комбинацию критериев Eeles и пересмотренного Шомпре. 117 В двух крупных исследованиях 29% 118 и 35% 112 людей, которые соответствовали исходным, немного более ограничительным, критериям Шомпрета 119, имели мутацию TP53 . Тем не менее, 14% людей, которые соответствовали более слабым критериям Eeles, также имели мутацию TP53 . 112

Направление следует рассматривать для любого лица, имеющего личный анамнез или родственника первой степени с (i) двумя или более близкими родственниками с опухолью в спектре LFS ( Таблица 5 ), один из которых был диагностирован в возрасте 45 лет или ранее; (ii) рак молочной железы, диагностированный до 30 лет; (iii) две или более опухолей LFS у одного и того же человека, одна из которых была диагностирована в возрасте 45 лет или ранее; (iv) адренокортикальная опухоль; (v) опухоль сосудистого сплетения; или (vi) детская саркома. 117

Таблица в натуральную величину

Синдром Линча (OMIM 120435 и 120436)

Синдром Линча (LS) вызывается мутациями в следующих генах восстановления несоответствия: MLH1 , MSH2 (включая метилирование вследствие делеции EPCAM ), MSH6 или PMS2 ; ЛС характеризуется повышенным риском развития рака кишечника (40–80%), эндометрия (25–60%), яичников (4–24%) и желудка (1–13%). 120 121 человек с LS также могут иметь повышенный риск развития уротелиальной карциномы, глиобластомы и аденокарциномы сальных желез, желчных путей, тонкой кишки и поджелудочной железы ( 122 623) ( таблица 6 ). Пожизненный риск развития рака ниже у людей с мутациями MSH6 и PMS2 . 121, 125 Большинство опухолей (77–89%) от людей с LS характеризуются нестабильностью микросателлитов, которая является расширением или сокращением повторяющихся областей в ДНК, называемых микросателлитами, из-за дефектного восстановления несоответствия. 126 Кроме того, имеются иммуногистохимические антитела, доступные для четырех белков несоответствия репарации, и один или два белка отсутствуют в 83% опухолей от людей с LS. 126 Один или оба из этих скрининговых тестов иногда выполняются во время диагностики колоректального и эндометриального рака и могут служить указанием для направления на оценку LS. Наиболее известные критерии, разработанные для LS, включают Амстердамские критерии и руководящие принципы Bethesda, которые оба были пересмотрены. 127, 128, 129, 130 Тем не менее, ни один из этих критериев не учитывает в достаточной степени масштабы раковых заболеваний, связанных с ЛС. Кроме того, они сложны и сложны в применении. Таким образом, критерии, выбранные для этого направления, модифицированы из «финских критериев», которые просты, просты в применении, основаны на двух больших популяционных исследованиях и определяют большинство пациентов, у которых обнаружен LS. 124131132133

Таблица в натуральную величину

Направление следует рассмотреть для любого лица, имеющего личный анамнез или родственника первой степени с (i) колоректальным раком или раком эндометрия, диагностированным до 50 лет; (ii) колоректальный рак или рак эндометрия, диагностированный в возрасте 50 лет или позднее, если в любом возрасте имеется родственник первой степени с раком прямой кишки или эндометрия; (iii) синхронный или метахронный рак прямой кишки или эндометрия; (iv) сальная аденома или карцинома и один или несколько дополнительных случаев любого LS-ассоциированного рака ( таблица 6 ) у того же человека или у родственников; или (v) опухоль, демонстрирующая дефицит репарации несоответствия (высокая нестабильность микросателлитов или потеря белка репарации несоответствия на основе иммуногистохимического окрашивания). Лица с семейным анамнезом трех или более раковых заболеваний, связанных с ЛС ( Таблица 6 ) также должны быть направлены.

Синдром меланома-астроцитома (OMIM 155755)

Синдром меланома-астроцитома вызывается мутациями, в которых участвуют как CDKN2A, так и p14ARF , только p14ARF и, возможно, антисмысловая некодирующая РНК ANRIL ; это редкое заболевание, которое приводит к повышенному риску опухолей меланомы и астроцитомы.

Направление следует рассматривать для любого лица с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) меланомой и астроцитомой у одного человека или (ii) одним случаем меланомы и одним случаем астроцитомы у двух родственников первой степени.

Множественная эндокринная неоплазия типа I (OMIM 131100)

Множественная эндокринная неоплазия типа I (MEN1) вызвана мутациями в гене MEN1 и характеризуется повышенным риском эндокринных и неэндокринных опухолей. 134 из лиц с двумя проявлениями MEN1, 26% имели мутацию MEN1 . 135 Из-за относительно низкой частоты выявления мутаций в единичных случаях 134, 136, 137, 138, 139 ни одной опухоли, ассоциированной с MEN1, недостаточно для направления на генетическое консультирование, за исключением гастриномы, из которых 20% обусловлены мутациями MEN1 . 140 Для этого руководства мы принимаем рекомендацию Международного консенсуса MEN1 134 и Руководство по клинической практике MEN1. 140 Обратите внимание, что это руководство является менее строгим, чем клинические диагностические критерии для мужчин1.

Направление следует рассматривать для любого человека с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) двумя или более различными связанными с MEN1 опухолями (надпочечник, околощитовидная железа, гипофиз, поджелудочная железа или опухоль тимуса или бронхиальный рак) у одного и того же человека 134, 141 ; (ii) гастринома 134, 140 ; (iii) множественные различные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у одного и того же человека 134, 140 ; (iv) аденома паращитовидной железы, диагностированная до 30 лет (ссылки 140, 142); (v) аденомы околощитовидной железы, вовлекающие множественные железы 140, 142 ; или (vi) аденома паращитовидной железы с семейным анамнезом гиперпаратиреоза или опухолей, связанных с MEN1. 142

Множественная эндокринная неоплазия типа II (OMIM 171400, 155240 и 162300)

Множественная эндокринная неоплазия типа II (MEN2) вызвана мутациями в гене RET и характеризуется повышенным риском развития медуллярного рака щитовидной железы (MTC) (≤100%), феохромоцитомы (≤50%) и паращитовидных желез (≤30%), 143, 144, 145 Целых 25% отобранных людей с MTC имеют мутацию RET . 146 В отдельных сериях было обнаружено, что 4–11% людей с изолированным МТС имеют мутацию RET . 147, 148, 149 Генетическое тестирование людей с несиндромальными феохромоцитомами выявило мутацию RET у 5% этих людей в одном исследовании, 150, но более низкие показатели были обнаружены в других исследованиях. 93, 95 RET тестирование не показано при явно спорадическом гиперпаратиреозе при отсутствии других клинических подозрений на MEN2 (ссылка 134). MEN2A составляет 80% наследственных синдромов MTC. 151 Семьи с МТК и без других опухолей, ассоциированных с MEN2, называют семейным медуллярным раком щитовидной железы. 143, 152 Семейный медуллярный рак щитовидной железы является причиной 15% наследственных синдромов МТС. 151 MEN2B является причиной 5% наследственных синдромов МТС и является более тяжелым типом MEN2, дифференцированным по наличию доброкачественных оральных и подслизистых невром и отличительной внешности (высокий и долговечный с удлиненным лицом и большими губами). 151 из людей с MEN2B, 40% имеют диффузный ганглионевроматоз желудочно-кишечного тракта. Подавляющее большинство пациентов с MEN2B имеют мутации в экзоне 16 (M918T) и реже в экзоне 15 (A883F). Существуют корреляции генотип-фенотип между специфической мутацией в RET и различными клиническими признаками.

Направление следует рассматривать для любого лица, имеющего личную историю или родственника первой степени с (i) MTC; (ii) феохромоцитома; (iii) оральные или глазные невромы (губы, язык, склера или веки); или (iv) диффузный ганглионевроматоз желудочно-кишечного тракта.

MUTYH-ассоциированный полипоз (OMIM 608456)

MUTYH- ассоциированный полипоз является рецессивным состоянием, вызванным двуаллельными мутациями в гене MUTYH , и характеризуется повышенным риском развития аденоматозных полипов толстой кишки и колоректального рака (80%). 153 Люди с MUTYH- ассоциированным полипозом могут развить только несколько аденоматозных полипов толстой кишки, или они могут иметь> 100 аденоматозных полипов толстой кишки. 38, 154 В результате это условие может перекрываться с FAP, ослабленным FAP и LS. Тестирование часто назначается как для APC, так и для MUTYH одновременно для пациентов с ≥10 аденоматозными полипами толстой кишки. Тестирование MUTYH также может быть подходящим для пациентов с колоректальным раком, диагностированным до 50 лет после исключения LS (опухоль демонстрирует несоответствие навыка восстановления), поскольку 0, 8–6% имеют двуаллельные мутации MUTYH. 155, 156, 157, 158 Двуаллельные мутации MUTYH обнаружены у 2% пациентов с ≥1000 аденом, у 7% пациентов с 100–999 аденомами, у 7% пациентов с 20–99 аденомами и у 4% пациентов с 10–19 аденомами. 37

Направление следует рассматривать для любого человека с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) ≥10 совокупными аденоматозными полипами толстой кишки с или без колоректального рака или (ii) опытным методом несоответствия восстановления (микросателлитная стабильность и / или нормальное восстановление на основе белка несоответствия на основе белка при иммуногистохимическом окрашивании) колоректальный рак диагностируется до 50 лет.

Синдром невоидно-базально-клеточного рака (OMIM 109400)

Синдром базально-клеточного карциномы невоидов вызван мутациями в гене PTCH и характеризуется наличием множественных кератоцистов челюсти, начинающихся у подростков, и множественных базально-клеточных карцином, начинающихся в 20-е годы. Физические особенности, такие как макроцефалия, выпуклость лба, грубые черты лица, милиия лица и скелетные аномалии, присутствуют у большинства людей с синдромом невоидно-базально-клеточного рака ( таблица 7 ). Менее частые признаки включают фибромы сердца (2%), фибромы яичников (20%), медуллобластому (примитивная нейроэктодермальная опухоль; 5%). Диагноз ставится клинически, когда у человека есть два основных диагностических критерия и один второстепенный диагностический критерий или один главный и три второстепенных диагностических критерия 159, 160, 161 ( Таблица 7 ).

Таблица в натуральную величину

Направление следует рассматривать для любого лица, имеющего личную историю или родственника первой степени с любыми двумя критериями из списка основных или второстепенных диагностических критериев ( таблица 7 ).

Синдром Петца-Йегерса (OMIM 175200)

Синдром Peutz-Jeghers (PJS) вызван мутациями в гене STK11 и характеризуется слизисто-кожной гиперпигментацией рта, губ, носа, глаз, половых органов или пальцев; множественные гамароматозные полипы в желудочно-кишечном тракте; и повышенный риск развития колоректального (39% в возрасте от 15 до 64 лет), рака поджелудочной железы (36%), желудка (29%) и тонкого кишечника (13%). Кроме того, существует повышенный риск развития рака молочной железы (54%), опухолей пуповины яичников с кольцевыми канальцами (21%) и злокачественной аденомы шейки матки (10%) и яичек, особенно клеточных опухолей Сертоли (9%). Полипы 162 PJ являются гамароматозными с железистым эпителием, поддерживаемым гладкомышечными клетками, смежными со слизистой оболочкой muscularis.

Направление должно быть рассмотрено для любого лица с личным анамнезом или родственником первой степени с (i) двумя или более гистологически подтвержденными полипами ГПЖ; (ii) один или несколько полипов PJ GI и гиперпигментация слизистой оболочки; (iii) опухоль полового члена яичника с кольцевыми канальцами; (iv) злокачественная аденома шейки матки; (v) клеточная опухоль Сертоли; (vi) рак поджелудочной железы и один или несколько полипов PJ GI; (vii) рак молочной железы и один или несколько полипов ПЖЖИ; или (viii) один или несколько полипов PJ и положительная семейная история PJS.

Синдром предрасположенности к рахаблоидной опухоли I и II типов (OMIM 609322 и 613325)

Синдром предрасположенности к рахбоидным опухолям характеризуется повышенным риском развития рахгидоидных опухолей (редкие и агрессивные опухоли у детей). Синдром предрасположенности к рахаблоидной опухоли I типа обусловлен мутациями в гене SMARCB1 . Мутации зародышевой линии в гене SMARCB1 имели место у 35% (26/115 и 35/100) пациентов с явно спорадическими рабдоидальными опухолями у детей. 163, 164 Только 10 из 61 родителей унаследовали мутацию зародышевой линии в обеих сериях вместе, что указывает на высокую долю мозаицизма зародышевой клетки или мутаций de novo при синдроме предрасположенности к рабдоидной опухоли типа I., In two small series of apparently nonfamilial small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type (which is a rare, aggressive rhabdoid tumor affecting children and young women), germline mutations in SMARCA4 were found in 29% (2/7) 165 and 50% (6/12) 166 of cases.

Referral should be considered for any individual with a personal history of or first-degree relative with a rhabdoid tumor, including small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type.

Serrated polyposis syndrome (not in OMIM)

Serrated polyposis syndrome is a syndrome characterized by serrated polyps (SPs) and an increased risk for colorectal cancer. SPs can be difficult to diagnose and include hyperplastic polyps, sessile SPs, or adenomas, as well as traditional serrated adenomas. For these guidelines we adopt the 2012 National Comprehensive Cancer Network modification (//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf) of the 2000 World Health Organization criteria 167 for the diagnosis of serrated polyposis syndrome. No causative mutations in BMPR1A , SMAD4 , PTEN , MUTYH , or GREM1 were found in a series of 65 individuals with serrated polyposis syndrome; it is likely that this condition is caused by novel genes that have yet to be discovered. 168 Although genetic testing may not be useful at present, a genetics referral is indicated because the diagnosis will affect future management, and other polyposis syndromes should be ruled out.

Referral should be considered for any individual with a personal history of or first-degree relative with (i) at least 5 SPs proximal to the sigmoid colon, 2 of which are >1 cm in diameter, (ii) >20 SPs throughout the large bowel, 38, 169 or (iii) any number of SPs proximal to the sigmoid colon and a positive family history of serrated polyposis syndrome.

Tuberous sclerosis complex (OMIM 191100)

Tuberous sclerosis complex (TSC) is caused by mutations in the TSC1 and TSC2 genes and is characterized by brain, kidney, and heart tumors, as well as skin and neurological abnormalities, among others 170, 171 ( Table 8 ). Brain lesions in TSC are complex and include subependymal nodules, cortical hamartomas, areas of focal cortical hypoplasia, and heterotopic gray matter. 171, 172 When cerebral cortical dysplasia and cerebral white matter migration lines occur together, they should be counted as one rather than two features of TSC. 170, 171 Renal lesions (angiomyolipomas and/or cysts) are usually present during childhood, and prevalence increases with age. 171 About two-thirds of newborns with TSC have one or more cardiac rhabdomyomas; they are largest during the neonatal period and regress with time. 173 Skin lesions occur in nearly 100% of individuals, although none are pathognomonic. 170 Retinal lesions are present in 87% of individuals with TSC but may be difficult to detect without dilating the pupils and using indirect ophthalmoscopy. 171, 174 Interestingly, two-thirds to three-fourths of individuals with TSC have de novo mutations. 171 Clinical diagnostic criteria involve combinations of major and minor criteria 170, 171 ( Table 8 ). We recommend referral for anyone meeting any two criteria from the major or minor diagnostic criteria lists.

Таблица в натуральную величину

Referral should be considered for any individual with a personal history of or first-degree relative with any two criteria from the major or minor diagnostic criteria lists in the same person 170, 171 ( Table 8 ).

Von Hippel–Lindau syndrome (OMIM 193300)

Von Hippel–Lindau syndrome is caused by mutations in the VHL gene and is characterized by RCC (clear cell histology), hemangioblastomas, pheochromocytomas, and endolymphatic sac tumors. Simplex cases of central nervous system hemangioblastoma, pheochromocytoma, and endolymphatic sac tumor are each sufficient to warrant genetic counseling referral. VHL mutations are detected in 10–40% of individuals with isolated central nervous system hemangioblastoma, 175 46% of those with isolated retinal capillary hemangioma, 176 3–11% of those with isolated pheochromocytoma, 93, 95, 96, 150, 175, 177, 178 and about 20% of those with an endolymphatic sac tumor. 179, 180, 181, 182, 183 Single cases of unilateral, unifocal RCC diagnosed at or after age 50 are insufficient to warrant referral to genetic counseling. 175, 184

Referral should be considered for any individual with a personal history of or first-degree relative with (i) clear cell RCC if he or she (a) has bilateral or multifocal tumors, (b) is diagnosed before age 50, or (c) has a close relative with clear cell RCC; (ii) central nervous system hemangioblastoma; (iii) pheochromocytoma; (iv) endolymphatic sac tumor, or (v) retinal capillary hemangioma.

Резюме

This document suggests referral guidelines for 28 of the most common hereditary cancer susceptibility syndromes. The tables are meant to aid busy clinicians, enabling them to quickly search by cancer type ( Table 1 includes common cancers, Table 2 includes rare benign and malignant tumors) to find appropriate referral criteria for the various syndromes detailed throughout this guideline. After locating the cancer of interest in the table, practitioners can learn more about the associated syndrome by looking it up in the text of this document. We recommend that patients (or their affected relatives) meeting any of the cancer genetics referral criteria be referred to a cancer genetics specialist. To find a cancer genetics expert, visit the National Cancer Institute Cancer Genetics Services Directory (//www.cancer.gov/cancertopics/genetics/directory), the National Society of Genetic Counselors website (//www.nsgc.org; use the “Find a Genetic Counselor” feature), or the American College of Genetics and Genomics website (//www.acmg.net; use the “Find Genetic Services” feature).

раскрытие

HH has received grant support from Myriad Genetic Laboratories in the form of donated genetic testing she has received honoraria for speaking from Quest Diagnostics, InVitae Genetics, and Myriad Genetic Laboratories in the past 3 years. This has not impacted the referral guidelines. AB has received National Institutes of Health funding but reports that it does not conflict with the content of this practice guideline. RP has received grant support from Myriad Genetic Laboratories in the form of donated genetic testing GW was supported by institutional funds from the Vanderbilt University School of Medicine. AB, GW, and RLB declare no conflict of interest.